메디칼타임즈=최선 기자최초의 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 치료제 레스메티롬이 이달 미국 FDA의 승인을 받으면서 질환명을 둘러싼 혼란이 가중되고 있다.그간 학계에서는 NASH라는 질환명을 사용했지만 2020년을 기점으로 비알코올성 지방간염보다는 대사 이상 관련 지방간염(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)이 적절하다는 의견이 나오면서 일부 학회, 제약사들이 MASH 사용의 빈도를 늘리고 있는 상황.이처럼 용어가 지속적으로 혼재돼 사용되자 대한간학회는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)도 대사 관련 지방간 질환(MAFLD)과 혼재돼 사용되고 있는 만큼 내부 의견 수렴을 통해 교통정리에 나선다는 방침이다.19일 대한간학회에 따르면 최근 학회는 지방간염을 둘러싼 용어 혼재 정리를 위한 준비 작업에 나섰다.김윤준 간학회 이사장(서울대병원 소화기내과)은 "레스메티롬의 경우 NASH 기준에 맞춰 임상을 진행했기 때문에 NASH 신약으로 표현하는 것이 적절할 것 같다"며 "현재 NASH와 MASH의 용어가 혼재돼 있기 때문에 교통정리가 필요한 시점이지만 시간이 소요될 것으로 보인다"고 말했다.FDA가 NASH 신약 레스메티롬을 승인하면서 NASH와 MASH의 용어 혼재에 대한 논의가 본격화되고 있다.그는 "학회 차원의 논의는 시작하지는 않았지만 간학회 산하기관인 대한지방간연구회에서 지금 설문을 통해서 회원들의 인식 변화를 조사하고 있다"며 "조만간 학회 차원에서도 본격적인 논의가 시작되지 않을까 한다"고 밝혔다.다양한 제약사들이 지방간염 치료제 개발에 나섰고, 용어의 정리 이전에 NASH 기준에 맞춰 임상을 시작했기 때문에 당분간 용어 혼재는 불가피하다는 것이 그의 판단.실제로 해외에서도 국가마다, 학회마다 MASH에 대해 통일된 의견이 있는 것은 아니기 때문에 의료진의 개별 판단에 따라 용어를 선택해 쓰고 있다.김 이사장은 "해외 학회들이 MASH로 바꿔 사용하자고 먼저 제안했지만 현재 진행중인 신약후보물질들이 NASH 임상으로 허가를 받았기 때문에 용어를 단기간 통일해 사용하긴 어려울 것으로 본다"며 "다만 NASH와 MASH는 완전히 다르지 않고 비슷한 개념을 공유하기 때문에 보다 보편적인 MASH 쪽으로 전환될 것 같다"고 말했다.그는 "대한간학회가 입장을 정리한다면 유관 학회들의 인준까지는 필요할 것 같지 않다"며 "다만 이는 질환에 대한 명칭 변경이기 때문에 학술 용어의 정리, 변경에서 끝나는 것이 아니라 질병분류코드(ICD)의 변화도 수반돼야 할 문제"라고 설명했다.그는 "지금까지 학회는 MASH 사용에 대해 유보적인 입장이긴 했지만 학회가 질병명을 개정하거나 지지, 반대 선언을 하는 것보다는 정부의 질병분류 체계의 변화가 더 중요하지 않나 생각한다"며 "학회의 명칭 개정 논의도 필요하지만 더불어 정부와의 논의도 수반돼야 한다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자수십년간 신약의 무덤으로까지 표현됐던 대사이상관련 지방간염(MASH·NASH) 분야에서 첫 신약이 탄생했다.현지시간 14일 미국 FDA는 간 섬유증 중등도 진행성 MASH에 사용할 수 있도록 레즈디프라(성분명 레스메티롬)를 승인했다.마드리갈 파마슈티컬스가 개발한 레스메티롬은 이미 2월에 공개된 유망한 3상 임상 결과를 통해 신약 등극의 가능성을 내비친 바 있다.레스메티롬이 최초의 MASH 신약으로 등극했다.3상은 조직검사에서 확인된 MASH와 F1B, F2 또는 F3의 섬유화 단계(F0 섬유화 없음~F4 간경화)를 가진 성인을 대상으로 1:1:1 비율로 무작위 배정해 레스메티롬 80mg, 100mg 또는 위약을 하루 한 번 투약케 했다.총 966명의 환자를 80mg 레스메티롬 그룹 322명, 100mg 레스메티롬 그룹 323명, 위약 그룹 321명으로 나눠 투약한 결과 80mg에서 25.9%, 100mg에서 29.9%가 섬유증 악화가 없는 MASH 관해를 달성한 반면 위약 그룹은 9.7%에 그쳤다.이어 80mg 레스메티롬 그룹 환자의 24.2%와 100mg 레스메티롬 그룹 환자의 25.9%에서 MAFLD 활동 점수의 악화 없이 적어도 한 단계 이상 섬유증 개선이 나타났다.기준치에서 24주차까지의 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치 변화는 위약 그룹의 0.1%와 비교해 80mg 레스메티롬 그룹에서 -13.6%, 100mg 레스메티롬 그룹에서 -16.3%로 용량 의존적인 효과를 나타냈다.FDA는 "임상 12개월째에 간 생검에서 레즈디프라로 치료받은 피험자의 더 많은 비율이 위약을 투여받은 피험자에 비해 MASH 관해 또는 간 흉터 개선을 달성한 것으로 나타났다"고 밝혔다.이어 "레즈디프라 80mg을 투여받은 피험자 중 26~27%, 레즈디프라 100mg을 투여받은 피험자 중 24~36%가 관해를 경험했고, 위약과 식이요법, 운동 등에 대한 상담을 받은 피험자 중 9~13%가 관해를 경험했다"며 "치료 1년 만에 이러한 환자 비율의 변화를 입증한 것은 주목할 만하다"고 평가했다.레스메티롬의 가장 흔한 부작용으로는 설사와 메스꺼움이 있었다. 레스메티롬은 약물에 의한 간 독성, 담낭 관련 부작용 등 특정 경고와 주의사항이 함께 제공된다.비대상성 간경변증 환자는 사용을 피해야 하고 치료 중 간기능 악화 징후나 증상이 나타나면 투약을 중단해야 한다.FDA 의약품평가연구센터의 니콜라이 니콜로프(Nikolay Nikolov)는 "이전에는 눈에 띄는 간 흉터가 있는 MASH 환자의 간 손상을 직접 해결할 수 있는 약물이 없었다"며 "이번 승인은 처음으로 이러한 환자들에게 식이요법과 운동 외에도 치료 옵션을 제공할 것"이라고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자치료제가 없는 대사이상관련 지방간염(MASH) 분야에서 마드리갈 파마슈티컬스의 레스메티롬(Resmetirom)이 첫 신약으로 등극할 것으로 관측된다.임상 3상 결과에서 최대 30%에 달하는 MASH 관해율로 유의미한 효과를 입증하며 내달로 예정된 미국 FDA 승인 문턱을 무난히 통과할 것으로 기대감을 모으고 있는 이유다.특히 일라이릴리사가 개발한 비만 치료제 터제파타이드(Tirzepatide)가 MASH에서도 효과를 보인다는 2상 연구에 이어 사기멧 바이오사이언스가 개발중인 데니판스타트(Denifanstat)도 2상에서 유의미한 효과를 나타내 레스메티롬을 필두로 전 세계 33조원에 달하는 MASH 시장 쟁탈전이 본격화될 것이란 전망이다.마드리갈 파마슈티컬스의 레스메티롬(Resmetirom)이 임상 3상 결과를 공개하면서 첫 MASH 신약으로 등극할 것으로 관측에 힘이 실리고 있다.영국 옥스퍼드대 스티븐 A. 해리슨 등 연구진이 진행한 간섬유화를 동반한 MASH 환자에서의 레스메티롬의 3상 무작위, 대조 임상시험 결과가 국제학술지 NEJM에 8일 공개됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2309000).과도한 알코올 섭취로 인해 발생하는 지방간이 아닌 비알코올성 지방간염은 NASH(nonalcoholic steatohepatitis)라는 용어로 사용됐지만 최근 명칭 개정을 통해 대사이상 관련 지방간염을 칭하는 MASH(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis)로 변경됐다.이와 함께 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 용어도 대사(기능 장애) 관련 지방간 질환(MAFLD)로 명칭이 변경됐다.MAFLD는 알코올 섭취로 인한 것이 아닌 간에 과도한 지방이 축적돼 발생하는 상태로 지방간 상태가 지속되면, 간에 염증이 생기고 간의 섬유화 또는 흉터가 생기는 MASH 단계로 접어든다.MASH 상태가 지속되면 섬유화로 인해 수년 후 간경화 및 간 기능 상실, 간부전 및 간암과 같은 추가 합병증을 유발할 수 있다.현재까지 개발된 MASH 치료제는 없지만 레스메티롬은 3상을 통해 유망한 결과를 보였다.3상은 조직검사에서 확인된 MASH와 F1B, F2 또는 F3의 섬유화 단계(F0 섬유화 없음~F4 간경화)를 가진 성인을 대상으로 1:1:1 비율로 무작위 배정해 레스메티롬 80mg, 100mg 또는 위약을 하루 한 번 투약케 했다.효과는 투약 52주차에 섬유증의 악화 없는 MASH의 관해율(MAFLD 활동 점수 2점 이상 감소, 점수 범위 0~8점) 및 MAFLD 활동 점수의 악화 없이 적어도 한 단계 이상 섬유증의 개선으로 측정했다.총 966명의 환자를 80mg 레스메티롬 그룹 322명, 100mg 레스메티롬 그룹 323명, 위약 그룹 321명으로 나눠 투약한 결과 80mg에서 25.9%, 100mg에서 29.9%가 섬유증 악화가 없는 MASH 관해를 달성한 반면 위약 그룹은 9.7%에 그쳤다.이어 80mg 레스메티롬 그룹 환자의 24.2%와 100mg 레스메티롬 그룹 환자의 25.9%에서 MAFLD 활동 점수의 악화 없이 적어도 한 단계 이상 섬유증 개선이 나타났다.기준치에서 24주차까지의 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치 변화는 위약 그룹의 0.1%와 비교해 80mg 레스메티롬 그룹에서 -13.6%, 100mg 레스메티롬 그룹에서 -16.3%로 용량 의존적인 효과를 나타냈다.이상반응으로는 설사와 메스꺼움이 위약보다 레스메티롬 투약군에서 더 자주 발생했고, 심각한 부작용의 발생률은 80mg 레스메티롬 그룹에서 10.9%, 100mg 레스메티롬 그룹에서 12.7%, 위약 그룹에서 11.5%로 비슷했다.레스메티롬의 FDA 최종 승인 여부는 내달 14일로 예정돼 있다.김성은 대한간학회 홍보이사(한림의대 내과)는 "MASH 치료제가 없는 상황을 감안하면 레스메티롬의 효과는 완전히 좋다고 평가할 정도는 아니지만 섬유화를 호전시키는 약물로는 의미가 있다"며 "다만 조직학적 호전 여부를 보지 못한 점과 장기 안전성 문제는 숙제로 남았다"고 말했다.그는 "지방간 치료제가 거의 없는 실정을 감안하면 3상에서 이 정도 효과를 보인 부분은 임상의로서 환영할만한 내용"이라며 "첫 MASH 치료제 탄생 여부에 많은 의료진들이 기대감을 가지고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자 비알콜성 지방간질환(NAFLD)에 대한 진료 가이드라인 개정안이 마침내 공개됐다. 8년 만의 개정으로 대사 관련 지방간질환(MAFLD)이 새롭게 지침에 들어왔다. 가이드라인을 발표중인 조용균 진료 지침 개정 위원장 또한 최초로 선별검사가 필요한 고위험군을 제시하는 등 최신 연구 내용을 대거 추가했지만 기대를 모았던 약물 지침은 소개 정도에 그치면서 아쉬움을 남겼다. 대한간학회는 13일부터 15일까지 진행되는 리버위크(The liver week 2021)에서 비알콜성 지방간질환 진료 가이드라인을 발표했다. 이번에 공개된 개정안은 지난 2013년 처음으로 마련된 가이드라인의 첫 개정판으로 국내에서 늘고 있는 환자군을 반영해 최신 연구 결과를 적극적으로 반영했다. 주요 내용을 보면 일단 이번 가이드라인에서는 처음으로 대사 관련 지방간질환(MAFLD)에 대해 새로운 개념을 명시했다. 기존에 비알콜성 지방간 질환은 다른 간질환 즉 바이러스성 간염 등이 동반된 경우 지방간으로 진단할 수 없었다. 하지만 대사 관련 지방간질환의 경우 지방증과 함께 비만과 당뇨병, 대사 이상이 있는 경우 다른 간질환이 동반됐더라도 이를 진단하도록 했다. 다만 아직까지 전 세계적으로 충분한 연구가 나오지 않았다는 점을 감안해 향후 관심을 가져야할 질병 정도로만 언급하는데 그쳤다. 또한 이번 가이드라인에서는 처음으로 선별 검사 대상을 제시했다. 지금까지 임상 의사의 판단으로 검사를 진행하던 것과 달리 고위험군을 제시해 검사를 권고한 셈이다. 이에 대한 대상으로는 지속적 간효소 수치 상승이 있거나 당뇨병이 있는 경우 비알콜성 지방간질환 선별 검사를 실시하도록 권고했다. 아울러 대사증후군과 비만 등 비알콜성 지방간질환 발생 위험인자가 하나라도 있는 경우 선별검사를 실시한 뒤 일차적으로 복부초음파 검사를 시행할 것을 주문했다. 이번 가이드라인에는 비알콜성 지방간질환의 주요 악화 징후인 간암 예방을 위한 정기적 검사 방안도 처음으로 담겼다. 가이드라인에서는 비알콜성 지방간질환 연관 간경변증 환자가 간세포암 발생 위험이 상당히 높은 만큼 간초음파 검사와 알파태아단백 검사를 6개월마가 시행하라고 명시했다. 다만 초기 간섬유화를 보이는 경우 간세포암 발생률이 매우 낮은 만큼 굳이 감시 검사를 진행할 필요는 없다고 단서를 달았다. 하지만 이번 가이드라인 개정에서 관심을 모았던 처방 약제 권고안은 상당히 보수적인 접근이 이뤄져 아쉬움을 남겼다. 세마글루타이드 등 일부 약제가 우수한 2상 임상 결과를 바탕으로 3상을 진행중이지만 리얼월드데이터 등을 통해 명확한 근거를 갖춘 약물이 없다는 점에서 이를 권고하는 것이 타당하지 않다는 결론이다. 이에 따라 학회는 식이요법과 운동요법 등에 대해서는 2013년 가이드라인을 그대로 유지하고 약제는 쓸수 있다 정도로 소개하는 선에서 마무리했다. 가이드라인에서 권고된 약물을 정리하면 크게 네가지로 요약된다. 피오글리타존(pioglitazone)과 메트포르민, 그리고 GLP-1, 비타민E다. 피오글리타존은 2015년 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에 게재된 무작위 연구를 비롯해 총 4개의 대규모 연구에서 효과를 보인 점이 반영됐고 메트포르민은 당뇨병을 동반한 비알콜성 지방간염 환자에서 당뇨병을 위한 일차 치료제로 이번 가이드라인에 이름을 올렸다. GLP-1 제제로는 리라글루타이드와 세마글루타이드 등이 가이드라인에 명시됐다. 하지만 이 또한 아직 유용성에 대한 검증이 필요하다는 단서를 달며 소개하는 정도에 그쳤다. 비타민E 또한 마찬가지로 고용량 제제를 통해 당뇨가 없는 비알콜성 지방간염을 호전시킬 수는 있지만 안전성에 대한 우려가 있다는 전제를 달았다. 간학회 비알콜성 지방간질환 진료 가이드라인 개정 위원회 조용균 위원장(성균관의대)은 "GLP-1 등이 2상 임상 등에서 좋은 효과들을 보여줬지만 아직 안전성과 유용성면에서 명확한 근거를 갖추지 못했다"며 "수많은 임상 연구에도 불구하고 적극적으로 권고할 만한 약제는 아직 나오지 못한 것이 현실"이라고 설명했다. 이어 그는 "이로 인해 이번 가이드라인에서는 현재 개발중이거나 향후 가능성이 있는 약물을 제시하고 소개하는 선에서 마무리했다"며 "상당히 아쉬운 일이지만 여러 방면에서 검증과 임상이 진행중인 만큼 다음 개정판에서는 약물 권고안이 들어갈 것으로 기대한다"고 밝혔다.